Mezenkimal Ne Demek? Mezenkimal Hücre Nedir?

Mezenkimal Ne Demek? Mezenkim Dokusu Nedir?

Mezenkimal, embriyodaki gevşek bağ dokusu olan mezenşimden (mezenkim) köken alan ya da bu dokuya ait anlamına gelir. Mezenşim, proteinlerden ve sıvıdan oluşan bir ağın içine gevşekçe yerleşmiş hücrelerden oluşan bir dokudur. Büyük kısmı embriyonun orta tabakası olan mezodermden gelişir; kemik, kıkırdak, bağ dokusu, kan damarları, lenf sistemi, yağ ve kas bu dokudan oluşur (MacCord, 2012). Türkçe kaynaklarda kelime "mezenşimal" diye de yazılıyor; ikisi aynı anlamı taşıyor.

Tıpta "mezenkimal" sıfatı bu yüzden bağ dokusu kökenli hücreleri ve dokuları anlatırken kullanılır. Mezenkimal kök hücre adı da bu hücrelerin, mezenşimden gelişen dokuların öncü hücrelerine benzer biçimde kemik, kıkırdak ve yağ hücresine dönüşebilmesinden geliyor.

Mezenkimal Kök Hücre (MKH) Nedir?

Mezenkimal kök hücre (uluslararası kısaltmasıyla MSC, Türkçe kaynaklarda MKH), kendini yenileyebilen ve birkaç farklı hücre tipine dönüşebilen (multipotent) erişkin tip bir kök hücredir. Bu hücreleri ilk kez 1960'lı yıllarda Friedenstein ve arkadaşları kemik iliğinde tanımladı: kültür kabına yapışan, fibroblastı (bağ dokusu hücresi) andıran ve kapta küçük koloniler oluşturan hücrelerdi (Friedenstein ve ark., 1968; Musiał-Wysocka ve ark., 2019).

Mezenkimal kök hücrelere özgü tek bir işaret bulunmadığı için (Rastegar ve ark., 2010), ISCT 2006'da bir hücreye mezenkimal kök hücre denebilmesi için üç ölçüt belirledi (Dominici ve ark., 2006):

• 1. Kabın yüzeyine tutunma: Hücreler laboratuvarda plastik kültür kabının yüzeyine yapışarak çoğalır.
• 2. Belirli yüzey işaretlerini taşıma: Hücrelerin en az yüzde 95'i CD105, CD73 ve CD90 işaretlerini taşır; kan hücrelerine özgü CD45, CD34, CD14 ya da CD11b, CD79a ya da CD19 ve HLA-DR işaretleri ise en fazla yüzde 2'sinde bulunur.
• 3. Üç hücre tipine dönüşebilme: Laboratuvar koşullarında kemik, kıkırdak ve yağ hücresine dönüşebildikleri gösterilir.

Bu ölçütler bugün de temel kabul ediliyor; yine de farklı dokulardan elde edilen hücreler çoğalma ve dönüşme kapasitesi bakımından birbirinden ayrılabildiği için tek başına yeterli görülmüyor (Musiał-Wysocka ve ark., 2019). Hücrelerin kan yapıcı kök hücrelerden nasıl ayrıldığını kök hücre çeşitleri makalemizde anlattık.

Kök Hücre mi, Stromal Hücre mi?

Bilimsel yayınlarda aynı kısaltma iki farklı adla kullanılıyor: mezenkimal kök hücre ve mezenkimal stromal hücre. ISCT 2019'da yayımladığı görüş yazısında, laboratuvarda çoğaltılan karışık hücre topluluklarına "mezenkimal stromal hücre" denmesini öneriyor. "Kök hücre" adının kullanılması için hücrelerin kendini yenileme ve dönüşme gücünün hem laboratuvarda hem canlıda gösterilmesini istiyor. Aynı yazı, hücrenin hangi dokudan geldiğinin adla birlikte belirtilmesini de öneriyor; kemik iliği kaynaklı hücreler için BM-MSC, göbek kordonu kaynaklı hücreler için UC-MSC gibi (Viswanathan ve ark., 2019). Bu yazıda, Türkçe'de yaygın kullanılan ad olduğu için "mezenkimal kök hücre" adını kullanıyoruz.

Mezenkimal Kök Hücrelerin Özellikleri Nelerdir?

Mezenkimal kök hücrelerin tedavide bu kadar çok araştırılmasının arkasında şu özellikler var:

• MaddeDönüşebilme (farklılaşma): Laboratuvarda kemik, kıkırdak ve yağ hücresine dönüşebilirler (Dominici ve ark., 2006).
• MaddeÇoğaltılabilme: Laboratuvarda kolayca çoğaltılabilirler; ancak çoğaltma döngüsü (pasaj) arttıkça ve vericinin yaşı ilerledikçe çoğalma hızı düşüyor (Rastegar ve ark., 2010).
• MaddeHasarlı bölgeye yönelme (homing): Hasar görmüş dokuya doğru göç edebilirler (Rastegar ve ark., 2010).
• MaddeBağışıklığı düzenleme: Ortamdaki iltihap sinyallerine göre bağışıklık yanıtını baskılayabilir ya da destekleyebilirler (Rastegar ve ark., 2010).
• MaddeSinyal maddeleri salgılama: Büyüme faktörleri ve bağışıklığı düzenleyen maddeler salgılayarak çevredeki hücrelerin onarım sürecini destekleyebilirler (Caplan, 2017).
• MaddeBağışıklık sistemini az uyarma: HLA-DR adlı doku uyumu molekülünü taşımazlar (Dominici ve ark., 2006); ruhsat almış iki ürün de sağlıklı vericilerden elde ediliyor (FDA; JCR Pharmaceuticals, 2015).

Mezenkimal Kök Hücreler Nereden Elde Edilir?

Mezenkimal kök hücreler başta kemik iliği, yağ dokusu ve göbek kordonunun Wharton jeli olmak üzere birçok dokudan elde edilebilir. Diş pulpası, tendon, deri ve kas da araştırılan kaynaklar arasında (Musiał-Wysocka ve ark., 2019). Kaynakların farkı, elde etme yönteminde ve hücrelerin özelliklerinde:

Tablodaki bilgiler için: Musiał-Wysocka ve ark., 2019; Kern ve ark., 2006; FDA; EMA.

Göbek kordonunda iki ayrı kaynak bulunduğu için kordon kanı ile kordon dokusu sık karıştırılıyor: mezenkimal kök hücrelerin asıl kaynağı kordon kanı değil, damarları saran Wharton jeli. Hücrelerin bu kaynaklardan nasıl toplandığını kök hücre nasıl alınır makalemizde adım adım anlattık.

Wharton Jeli Nedir?

Wharton jeli, göbek kordonundaki iki atardamar ile bir toplardamarı saran, proteoglikandan zengin jelimsi bağ dokusudur. Adını, dokuyu 1656'da tarif eden hekim Thomas Wharton'dan alır. Bu jelimsi yapı, gebelik boyunca kordon damarlarının ezilmesini ve bükülmesini önler (Kim ve ark., 2013).

Bu dokudaki hücreler ilk kez 1991'de laboratuvarda çoğaltıldı (Kim ve ark., 2013). Wharton jelinden elde edilen mezenkimal kök hücreler (WJ-MSC) bugün klinik araştırmalarda en çok ilgi gören kaynaklardan biri. Bunun birkaç nedeni var:

• MaddeVericiye risk oluşturmaması: Kordon doğumdan sonra zaten ayrılan bir doku olduğu için hücreleri elde etmek cerrahi bir işlem gerektirmiyor (Musiał-Wysocka ve ark., 2019).
• MaddeGenç kaynak olması: Genç vericilerden alınan hücreler kültürde daha yavaş yaşlanıyor ve daha hızlı çoğalıyor (Musiał-Wysocka ve ark., 2019).
• MaddeBağışıklık özellikleri: WJ-MSC'ler HLA-DR taşımıyor, iltihap sinyalleriyle uyarıldıklarında da bu molekülü belirgin biçimde artırmıyor. Ayrıca kemik iliği kaynaklı hücrelerde bulunmayan ve gebelikte bağışıklık toleransında rol oynayan HLA-G molekülünü taşıyorlar (Kim ve ark., 2013). Laboratuvar çalışmaları da bu hücrelerin bağışıklık sistemini az uyardığını gösterdi (Weiss ve ark., 2008).

Bu özellikler, hücrelerin bağışıklık sistemi tarafından hiç tanınmayacağı anlamına gelmiyor. Kim ve arkadaşlarının derlemesi de WJ-MSC'lerin klinik kullanımı için ek çalışmalara ihtiyaç olduğunu vurguluyor (Kim ve ark., 2013).

Mezenkimal Kök Hücreler Vücutta Nasıl Etki Eder?

Mezenkimal kök hücreler iki yolla etki eder: başka hücrelere dönüşerek ve çevrelerine sinyal maddeleri göndererek. Bugünkü bilgiler, tedavideki etkinin büyük kısmının ikinci yoldan geldiğini düşündürüyor.

İlk yol, hücrenin kendisinin kemik, kıkırdak ya da yağ hücresine dönüşmesi. Bu yetenek laboratuvarda açıkça görülüyor; vücutta ise sınırlı kalıyor. Örneğin kalp çalışmalarında hücrelerin kalp kası hücresine dönüşmesi kısıtlı bulundu ve yararın en az bir kısmı salgıladıkları maddelere bağlandı (Rastegar ve ark., 2010).

Sinyal gönderme ise başka türlü işliyor: hasarlı bölgeye ulaşan mezenkimal kök hücreler, bağışıklık yanıtını düzenleyen ve onarımı uyaran maddeler salgılıyor; yeni dokuyu ise hastanın o bölgedeki kendi hücreleri kuruyor. 1991'de bu hücreler için "mezenkimal kök hücre" adını kullanan Arnold Caplan (Caplan, 1991), 2017'de bu nedenle hücrelere "tıbbi sinyal hücreleri" (Medicinal Signaling Cells) denmesini önerdi (Caplan, 2017). Hücrelerin bağışıklık sistemi üzerindeki etkisi de bu sinyallerle ortaya çıkıyor ve ortamda iltihap sinyalleri olduğunda belirginleşiyor (Rastegar ve ark., 2010; Alvites ve ark., 2022).

Eksozom Nedir? Mezenkimal Kök Hücreyle İlişkisi

Eksozom, hücrelerin dışarıya salgıladığı, zarla çevrili çok küçük keseciklerin bir türüdür. Bu keseciklerin bilimsel adı hücre dışı vezikül (ekstraselüler vezikül): hücrelerden salınan, yağdan oluşan çift katmanlı bir zarla çevrili ve kendi kendine çoğalamayan parçacıklar. İçlerinde taşıdıkları proteinler ve genetik moleküller, salgılandıkları hücrenin durumunu yansıtır. Uluslararası Hücre Dışı Veziküller Derneği (ISEV), "eksozom" diye anılan çalışmaların çoğunun aslında karışık kesecik topluluklarını incelediğini belirtiyor (Welsh ve ark., 2024).

Mezenkimal kök hücrelerin etkisinin büyük ölçüde salgıladıkları maddelerle ortaya çıktığı düşünüldüğü için, bu hücrelerin salgıladığı keseciklerin hücre olmadan kullanılması da araştırılıyor (Musiał-Wysocka ve ark., 2019). Eksozom bir hücre değildir: çoğalamaz ve başka bir hücreye dönüşemez. ABD İlaç ve Gıda Dairesi (FDA), hastalık tedavisinde kullanılan eksozomların ilaç ve biyolojik ürün olarak ruhsata tabi olduğunu ve onaylanmış bir eksozom ürünü bulunmadığını belirtiyor. Kurum 2019'da, ruhsatsız eksozom ürünleri uygulanan hastalarda ciddi yan etkiler bildirilmesi üzerine kamuoyunu uyardı (FDA).

Mezenkimal Kök Hücre Tedavisi Nedir, Hangi Alanlarda Kullanılır?

Mezenkimal kök hücre tedavisi, laboratuvarda hazırlanan mezenkimal kök hücrelerin hastaya damar yoluyla ya da doğrudan hedef bölgeye verilmesidir. Bugün bazı hastalıklarda ruhsatlı ürünlerle uygulanıyor, birçok hastalıkta ise klinik araştırmalar sürüyor ve umut verici sonuçlar bildiriliyor. Burada ürün ile işlem arasındaki ayrım önemli: ruhsat, belirli bir üreticinin belirli bir hastalık için hazırladığı ürüne verilir, mezenkimal kök hücre uygulamasının her türüne değil.

MS, ALS ve kalp hastalıkları sayfalarımızda bu hastalıklardaki güncel çalışmaları ayrıntısıyla anlattık. Tablodaki çalışmalar, sonuçların hastalığa, hücre kaynağına ve uygulama yoluna göre değiştiğini gösteriyor. Bu yüzden bir hastaya mezenkimal kök hücre tedavisinin uygun olup olmadığı ancak tıbbi dosyası incelenerek değerlendirilebilir. Kimse size kesin iyileşme garantisi veremez. Bu tip söylemlerde bulunanlara güvenmeyin.

Mezenkimal Kök Hücre Tedavisi Nasıl Yapılır?

Mezenkimal kök hücre tedavisi üç aşamada yapılır:

• 1. Hücrelerin elde edilmesi: Hücreler kemik iliğinden, yağ dokusundan ya da doğumdan sonra göbek kordonundan alınır. Ruhsatlı ürünlerin bir kısmında hücreler sağlıklı vericilerden elde ediliyor.
• 2. Laboratuvarda hazırlanması: Hücreler ayrılır, çoğaltılır, kalite kontrolünden geçirilir ve kullanılacağı güne kadar dondurularak saklanır. Bu adımların kayıt ve denetim altında yürütüldüğü üretim standardına iyi üretim uygulamaları (GMP) denir (Sensebé ve ark., 2013).
• 3. Hastaya uygulanması: Hücreler hastalığa göre damar yoluyla, belden omurilik sıvısına (intratekal) ya da eklem içi gibi doğrudan hedef bölgeye verilir. Tablodaki çalışmalarda bu üç yolun her biri kullanıldı.

Alım yöntemlerini ve laboratuvar adımlarını kök hücre nasıl alınır makalemizde ayrıntısıyla anlattık.

Mezenkimal Kök Hücre Tedavisi Hangi Hastanelerde Yapılıyor?

Türkiye'de mezenkimal kök hücre tedavisi, hücrelerin hazırlandığı ve uygulandığı merkezlere ilişkin kurallara bağlı olarak hastane koşullarında yapılıyor. İnsan doku ve hücrelerinden elde edilen ürünler ve bu ürünlerin hazırlandığı merkezler 2025 yönetmeliğiyle düzenleniyor; yönetmeliğe göre doku ve hücre tedarikini yalnızca ruhsatlı merkezler yapabiliyor (Resmî Gazete, 2025). Gencell olarak kök hücre tedavisini İstanbul'daki anlaşmalı, onaylı tıbbi merkezlerde uyguluyoruz; sürecin nasıl işlediğini kök hücre tedavisi sayfamızda anlattık.

Mezenkimal Kök Hücre Tedavisi Güvenli mi?

Yayımlanan meta-analizlere göre mezenkimal kök hücre uygulaması güvenle yapılabiliyor; riskin düzeyi ise büyük ölçüde hücrelerin hazırlanış kalitesine, uygulama yoluna ve uygulamanın yapıldığı merkeze bağlı.

Damar yoluyla mezenkimal kök hücre verilen 36 çalışmayı ve 1.012 katılımcıyı inceleyen bir meta-analizde uygulamayla ilişkili bulunan tek yan etki geçici ateşti; enfeksiyon, organ sorunları, ölüm ve kanserle ilişki görülmedi (Lalu ve ark., 2012). 55 randomize çalışmayı ve 2.696 hastayı birleştiren güncel meta-analiz de aynı sonuca ulaştı (Thompson ve ark., 2020). Nörolojik hastalıklarda belden omurilik sıvısına yapılan uygulamalarda da ciddi yan etki oranı kontrol gruplarından farklı bulunmadı; daha sık görülen yakınma, kısa süreli bel ağrısı gibi kas ve iskelet yakınmalarıydı (Mesa Bedoya ve ark., 2024).

Literatürde dikkat çekilen riskler de bulunuyor. Damar yoluyla verilen yağ dokusu ve göbek kordonu kaynaklı hücrelerin pıhtılaşmayı artırabildiği bildirildi. Hücrelerin vericiden virüs ya da prion taşıma olasılığı, verici taramasının neden zorunlu olduğunu açıklıyor. Uzun süre kültürde tutulan hücrelerde istenmeyen değişiklik olasılığının artabildiği de gösterildi (Musiał-Wysocka ve ark., 2019). Bu nedenle hücrelerin GMP standardında, kalite kontrolünden geçirilerek hazırlanması ve hastaların uzun süre izlenmesi gerekiyor.

Sıkça Sorulan Sorular

Mezengial hücre ne demek, mezenkimal hücreyle aynı mı?

Hayır, ikisi farklı hücreler. Mezengial hücre, böbreğin süzme birimi olan glomerülde kılcal damarların arasında yer alan ve bu damar yumağına destek olan bir hücredir. Mezenkimal hücre ise embriyodaki bağ dokusundan (mezenşim) köken alan hücreleri anlatır. İki kelimenin yazılışı birbirine benzediği için sık karıştırılıyor.

Mezenkimal tümör nedir, mezenkimal kök hücreyle ilgisi var mı?

Mezenkimal tümör, kemik, kıkırdak, yağ, kas ve damar gibi mezenşimden gelişen dokularda ortaya çıkan tümörlere verilen genel addır; iyi huylu ya da kötü huylu olabilir. Adındaki "mezenkimal", tümörün geliştiği dokuyu anlatır. Tedavide kullanılan mezenkimal kök hücrelerle bir ilgisi yoktur; bu konudaki sorular için onkoloji uzmanına başvurulmalıdır.

Mezenkimal kök hücre ile hematopoietik kök hücre arasındaki fark nedir?

Hematopoietik kök hücre kan yapıcı kök hücredir ve kanın tüm hücrelerini üretir; kemik iliği naklinde kullanılan hücreler bunlardır. Mezenkimal kök hücre ise bağ dokusu kökenlidir ve kemik, kıkırdak, yağ hücresine dönüşebilir. İki hücre yüzey işaretleriyle de ayrılır: mezenkimal kök hücreler, kan yapıcı hücrelerin taşıdığı CD34 ve CD45 işaretlerini taşımaz (Dominici ve ark., 2006).

Kordon kanında mezenkimal kök hücre var mı?

Var, ancak az sayıda. Kordon kanı asıl olarak kan yapıcı kök hücre kaynağıdır. Karşılaştırmalı bir çalışmada kordon kanından mezenkimal kök hücre elde etme başarısı en iyi koşullarda yüzde 63'te kaldı; kemik iliği ve yağ dokusunda bu oran yüzde 100'dü (Kern ve ark., 2006). Göbek kordonundaki mezenkimal kök hücrelerin asıl kaynağı, kordon damarlarını saran Wharton jelidir.

Eksozom kök hücre midir?

Hayır. Eksozom, hücrelerin salgıladığı, zarla çevrili ve kendi kendine çoğalamayan çok küçük bir kesecik (Welsh ve ark., 2024). Mezenkimal kök hücreler eksozom salgılar, ancak eksozomun kendisi bir hücre değildir ve başka bir hücreye dönüşemez. FDA'nın onayladığı bir eksozom ürünü bulunmuyor (FDA).

Mezenkimal kök hücre tedavisi gerçekten işe yarıyor mu?

Bazı alanlarda etkisi ruhsat alacak düzeyde gösterildi: kemik iliği naklinden sonra gelişen akut GVHD'de ABD'de ve Japonya'da ruhsatlı ürünler var (FDA). Diz kireçlenmesi, MS ve ALS gibi alanlarda ise klinik araştırmalar sürüyor ve sonuçlar hastalığa göre değişiyor. Bir hastanın bu tedaviden yarar görüp görmeyeceği, hastalığına ve tıbbi durumuna göre ayrıca değerlendirilir.

Mezenkimal kök hücrenin vücuttaki ömrü ne kadar?

Kesin bir süre yok; kişiye, uygulama yoluna ve hücre kaynağına göre değişiyor. Damar yoluyla verilen hücrelerin önemli bir kısmı akciğerlerdeki kılcal damarlarda tutuluyor ve hücrelerin vücutta kısa süre canlı kaldığını gösteren çalışmalar var. Buna rağmen hücrelerin bir kısmı hasarlı dokuya ulaşabiliyor (Musiał-Wysocka ve ark., 2019). Etkinin büyük ölçüde salgılanan sinyal maddeleriyle ortaya çıktığı düşünüldüğü için, hücrenin vücutta kalma süresi ile etkinin süresi aynı şey değil (Caplan, 2017).

Kaynakça

1. 1. U.S. Food and Drug Administration. FDA approves remestemcel-L-rknd for steroid-refractory acute graft versus host disease in pediatric patients. 18.12.2024. https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-remestemcel-l-rknd-steroid-refractory-acute-graft-versus-host-disease-pediatric
2. 2. Dominici M, Le Blanc K, Mueller I ve ark. Minimal criteria for defining multipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for Cellular Therapy position statement. Cytotherapy, 2006;8(4):315-317. https://doi.org/10.1080/14653240600855905
3. 3. Caplan AI. Mesenchymal Stem Cells: Time to Change the Name! Stem Cells Translational Medicine, 2017;6(6):1445-1451. https://doi.org/10.1002/sctm.17-0051
4. 4. U.S. Food and Drug Administration. Public Safety Notification on Exosome Products. 06.12.2019. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/public-safety-notification-exosome-products
5. 5. MacCord K. Mesenchyme. Embryo Project Encyclopedia, Arizona State University, 2012. https://embryo.asu.edu/pages/mesenchyme
6. 6. Friedenstein AJ, Petrakova KV, Kurolesova AI, Frolova GP. Heterotopic of bone marrow. Analysis of precursor cells for osteogenic and hematopoietic tissues. Transplantation, 1968;6(2):230-247. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5654088/
7. 7. Musiał-Wysocka A, Kot M, Majka M. The Pros and Cons of Mesenchymal Stem Cell-Based Therapies. Cell Transplantation, 2019;28(7):801-812. https://doi.org/10.1177/0963689719837897
8. 8. Rastegar F, Shenaq D, Huang J ve ark. Mesenchymal stem cells: Molecular characteristics and clinical applications. World Journal of Stem Cells, 2010;2(4):67-80. https://doi.org/10.4252/wjsc.v2.i4.67
9. 9. Viswanathan S, Shi Y, Galipeau J ve ark. Mesenchymal stem versus stromal cells: International Society for Cell & Gene Therapy (ISCT) Mesenchymal Stromal Cell committee position statement on nomenclature. Cytotherapy, 2019;21(10):1019-1024. https://doi.org/10.1016/j.jcyt.2019.08.002
10. 10. JCR Pharmaceuticals. JCR Receives Approval for TEMCELL HS Inj., the First Allogeneic Regenerative Medicine in Japan. Basın bülteni, 18.09.2015. https://www.jcrpharm.co.jp/en/assets/uploads/docs/2015-09-18_JCRReceivesApprovalforTEMCELLHSInjTheFirstAllogeneicRegenerativeMedicineinJapan.pdf
11. 11. Kern S, Eichler H, Stoeve J, Klüter H, Bieback K. Comparative Analysis of Mesenchymal Stem Cells from Bone Marrow, Umbilical Cord Blood, or Adipose Tissue. Stem Cells, 2006;24(5):1294-1301. https://doi.org/10.1634/stemcells.2005-0342
12. 12. European Medicines Agency. Alofisel (darvadstrocel): EPAR, ruhsat geri çekildi (13.12.2024). https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/alofisel
13. 13. Kim DW, Staples M, Shinozuka K ve ark. Wharton's Jelly-Derived Mesenchymal Stem Cells: Phenotypic Characterization and Optimizing Their Therapeutic Potential for Clinical Applications. International Journal of Molecular Sciences, 2013;14(6):11692-11712. https://doi.org/10.3390/ijms140611692
14. 14. Weiss ML, Anderson C, Medicetty S ve ark. Immune properties of human umbilical cord Wharton's jelly-derived cells. Stem Cells, 2008;26(11):2865-2874. https://doi.org/10.1634/stemcells.2007-1028
15. 15. Alvites R, Branquinho M, Sousa AC ve ark. Mesenchymal Stem/Stromal Cells and Their Paracrine Activity: Immunomodulation Mechanisms and How to Influence the Therapeutic Potential. Pharmaceutics, 2022;14(2):381. https://www.mdpi.com/1999-4923/14/2/381
16. 16. Welsh JA, Goberdhan DCI, O'Driscoll L ve ark. Minimal information for studies of extracellular vesicles (MISEV2023): From basic to advanced approaches. Journal of Extracellular Vesicles, 2024;13(2):e12404. https://doi.org/10.1002/jev2.12404
17. 17. Panés J, García-Olmo D, Van Assche G ve ark. Expanded allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells (Cx601) for complex perianal fistulas in Crohn's disease: a phase 3 randomised, double-blind controlled trial. The Lancet, 2016;388(10051):1281-1290. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)31203-X
18. 18. Matas J, Orrego M, Amenabar D ve ark. Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stromal Cells (MSCs) for Knee Osteoarthritis: Repeated MSC Dosing Is Superior to a Single MSC Dose and to Hyaluronic Acid in a Controlled Randomized Phase I/II Trial. Stem Cells Translational Medicine, 2019;8(3):215-224. https://doi.org/10.1002/sctm.18-0053
19. 19. Uccelli A, Laroni A, Ali R ve ark. Safety, tolerability, and activity of mesenchymal stem cells versus placebo in multiple sclerosis (MESEMS): a phase 2, randomised, double-blind crossover trial. The Lancet Neurology, 2021;20(11):917-929. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(21)00301-X
20. 20. Cudkowicz ME, Lindborg SR, Goyal NA ve ark. A randomized placebo-controlled phase 3 study of mesenchymal stem cells induced to secrete high levels of neurotrophic factors in amyotrophic lateral sclerosis. Muscle & Nerve, 2022;65(3):291-302. https://doi.org/10.1002/mus.27472
21. 21. Sensebé L, Gadelorge M, Fleury-Cappellesso S. Production of mesenchymal stromal/stem cells according to good manufacturing practices: a review. Stem Cell Research & Therapy, 2013;4:66. https://doi.org/10.1186/scrt217
22. 22. İnsan Doku ve Hücrelerinden Elde Edilen Ürünler ve Bu Ürünler ile İlgili Merkezler Hakkında Yönetmelik. Resmî Gazete, 04.09.2025, Sayı 33007 (yürürlük 01.01.2026). https://www.resmigazete.gov.tr/eskiler/2025/09/20250904-1.htm
23. 23. Lalu MM, McIntyre L, Pugliese C ve ark. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials. PLoS ONE, 2012;7(10):e47559. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0047559
24. 24. Thompson M, Mei SHJ, Wolfe D ve ark. Cell therapy with intravascular administration of mesenchymal stromal cells continues to appear safe: An updated systematic review and meta-analysis. EClinicalMedicine, 2020;19:100249. https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2019.100249
25. 25. Mesa Bedoya LE, Camacho Barbosa JC, López Quiceno L ve ark. The safety profile of mesenchymal stem cell therapy administered through intrathecal injections for treating neurological disorders: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Stem Cell Research & Therapy, 2024;15:146. https://doi.org/10.1186/s13287-024-03748-7
26. 26. Caplan AI. Mesenchymal stem cells. Journal of Orthopaedic Research, 1991;9(5):641-650. https://doi.org/10.1002/jor.1100090504
27. 27. Perin EC, Borow KM, Henry TD ve ark. Randomized Trial of Targeted Transendocardial Mesenchymal Precursor Cell Therapy in Patients With Heart Failure. Journal of the American College of Cardiology, 2023;81(9):849-863. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2022.11.061